野心勃勃的董卓接到何進所發的聖旨後，大喜，立即召集人馬，連日引軍進京。並按何進的意思，先派使者上書少帝，要求「逐君側之惡」、「收讓軍，以清奸穢」。可是，董卓卻萬萬沒有想到，他還沒來得及趕到洛陽，何進就已經被張讓等人殺死了。
這時，虎賁中郎將袁術也趁機領兵進入洛陽，听到何進被殺的消息後，便放火燒毀了南宮，並追殺張讓等人。張讓和中常侍段 等人劫持少帝劉辯和陳留王劉協半夜出逃，至黃河渡口小平津。
行進中的董卓遠遠望見京城一片火海，知道情況有變。遣人打听，知少帝在北芒。董卓急忙率兵前往。少帝被蜂擁而至的大軍嚇得驚慌失措，淚流滿面。董卓威風凜凜，大搖大擺地走上前去參見少帝，並且向他詢問事變經過。少帝結結巴巴，語無倫次。站立一旁的陳留王劉協主動上前向董卓講述了整個事變的經過，條理清楚。當時，劉協只有九歲，比少帝小整整五歲。董卓認為劉協要比劉辯強得多，而且又因他是董太後親自撫養的；于是，便有了罷黜劉辯、擁立劉協的最初念頭。董卓把少帝奉迎至皇宮後，挾天子以令諸侯，開始干政。
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初到洛陽時，董卓部屬的兵力不超過三千人。為了給洛陽造成一種強烈的軍事威懾，他每隔四五天就命令所部晚上悄悄溜出洛陽，第二天早上，再浩浩蕩蕩開進洛陽。戰鼓震天，旌旗招展，儼然千軍萬馬源源不斷。包括朝廷官員在內的所有洛陽人們，都被董卓如此強大的實力所嚇倒，不敢有絲毫不滿的行為。
大將軍何進被張讓伏殺後，部曲吳匡懷疑何苗與張讓勾結，聯合董卓的弟弟董敏，共同攻殺何苗。何苗死後，董卓坐收漁翁之利，不費一兵一卒收編了何進、何苗的部隊。
此時，並州刺史丁原，率大隊人馬，自平陸過黃河，在陝縣登岸，經澠池進入洛陽。當听到董卓欲廢少帝之時，丁原拍案而起，直斥其非，憤而離席。次日，丁原引軍城外搦戰，大勝之。後董卓遣虎賁中郎將李肅為說客，呂布殺義父丁原，割首獻卓，率部投降，改拜董卓為父。
經此一事，董卓對陝縣黃河渡口深為忌憚。那里離洛陽太近。說不定哪天就會冒出一支人馬。故專門遺人，調民工兩萬，干了一個月，毀去了陝縣渡口。自此，洛陽到潼關沿途，均不能渡河。
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自此，董卓便有恃無恐，為所欲為。首先他迫使朝廷免除司空劉弘的職務，自己取而代之。接著，董卓廢掉少帝，將他貶為弘農王；另立陳留王劉協，即為漢獻帝。時任尚書的盧植曾當面提出反對意見。董卓立即命令士兵將他推出斬首。幸虧侍中蔡邕極力勸阻，盧植才免于一死。
廢立皇帝之後，董卓又對何太後看不順眼，認為她妨礙自己在朝廷的自由行動。于是，董卓又大會群臣，數落太後所謂的罪行，說她曾經逼迫婆母永樂皇太後，致其憂慮而死。這種不講節孝的做法，應當受到嚴處。之後，董卓便責令何太後遷居永安宮。不久，董卓又借故殺死少帝劉辯，並毒死了何太後。
通過對中央政權最高階層的更換和打壓，整個東漢朝廷幾乎完全受制于董卓。皇帝的廢立、朝臣的任免、重大政策的制定，都由董卓說了算。
改立獻帝之後，董卓將自己升遷為太尉，成為三公之一，掌管全國軍事和前將軍事務。後來又自封郡侯，拜國相，躍居三公之首，掌宰相權。董卓雖然名為「一人之下，萬人之上」的國相，但實際上卻遠遠超越皇帝，享有「贊拜不名、入朝不趨、劍履上殿」等特權。
一人得道，雞犬升天。自己加官進爵後，董卓還利用自己手中的特權，大肆加封董氏家族成員。他首先封自己的母親為池陽君，越禮配備家令和家臣，地位與皇家公主相當。同時，董卓又拜弟弟董曼為左將軍，封雩侯，另外還封自己年幼的孫女為謂陽君。更有甚者，「卓侍妾懷抱中子，皆封侯，弄以金紫」。此時，野心極度膨脹的董卓，已經目空一切。
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初到洛陽時，董卓手下雖然也集結了一批心月復親信，但是，要在龐大的中央官僚體系中縱橫捭闔，單靠這些人是遠遠不夠的。況且當時朝中許多有一定勢力和影響的官僚，根本就不服董卓。對此，董卓在玩弄權術的過程中，暗中培養爪牙，廣泛收羅親信，用拉攏、誘惑、排擠等手段打擊和陷害一切于己不利的勢力和集團。封郡侯後，董卓極力拉攏司徒黃琬，司空楊彪。三人在朝中拉幫結派，沆瀣一氣，抬舉和扶植已被貶斥的陳蕃、竇武等人。董卓不光全部恢復陳蕃等人以前的爵位，還擢升他們的子孫，以使他們世世代代為己所用。
董卓利用手中特權，重新提升和任用大批黨人，如吏部尚書周鉍、侍中伍瓊、尚書鄭公業、長史何 、司空伍處士等。不僅如此，只要是與以上人員有關的黨錮之徒，董卓都把他們拔為列卿，一時之間，「幽滯之士，多所顯拔」。當朝大文學家蔡邕也曾被董卓拉攏和征召。蔡邕不想再涉足政治，婉言拒絕。董卓便威脅蔡邕︰「如不听命，我將誅殺你們全族。」蔡邕恐懼，只好回到洛陽。董卓大喜，任命他為祭酒，十分敬重蔡邕，三天之內，歷遍「三台」，官至宮廷隨從官。
董卓除了在中央各部布置親己勢力外，還通過任命太守、刺史等手段安插地方爪牙。這樣，董卓通過層層安置耳目，基本上已經控制了中央和地方的主要政治力量，只要是不滿他的官員稍有動作，他便毫不留情地予以徹底鏟除，殺雞駭猴，威懾朝野。
衛尉張溫曾擔任太尉，素來對董卓飛揚跋扈、野蠻殘忍的行為極為不滿。董卓也視張溫為眼中釘，為了除掉這一心頭大患，董卓便在朝中散布謠言，誣蔑張溫與袁術長期勾結，對抗朝廷。不久，便以「莫須有」的罪名，笞殺張溫。在董卓的婬威逼迫和陰謀陷害下，他的競爭對手和朝中許多忠義之臣，不是被逼迫出逃，就是被鏟除消滅。
貪欲驅使下的董卓，野心幾度膨脹。為了滿足自己的野心，他恣意玩弄權術，濫殺無辜，引起廣大官員和百姓的強烈憤慨和反對。
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董卓率軍初進洛陽時，見城中富足貴族府第連綿，家家殷實，金帛財產無數，便放縱手下士兵，實行所謂「收牢」運動。這些士兵到處殺人放火，*婦女，劫掠物資，把整個洛陽城鬧得雞犬不寧，怨聲載道。
控制中央政權後，董卓殘忍不仁的劣性更加膨脹。經常派遣手下士兵四處劫掠，殘暴百姓。漢獻帝初平元年(公元190年)二月，董卓部屬的羌兵在陽城搶劫正在鄉社集會的老百姓。士兵們殺死全部男子，凶殘地割下他們的頭顱，血淋淋地並排掛在車轅上，令人觸目驚心。此外，他們還趁機擄走大批婦女和大量財物。回到洛陽後，他的手下將領把頭顱集中起來加以焚燒，而把婦女和財物賞賜給士兵，卻對人宣稱是戰勝敵人所得。
一次，朝中許多官員被董卓邀請去赴宴。官員們都莫名其妙，不知董卓葫蘆里到底賣的什麼藥。宴會上，董卓興致高昂，招呼大家不要顧忌，暢懷痛飲。酒過三巡，董卓突然起身，神秘地對在場的人說︰「為了給大家助酒興，我將為各位獻上一個精彩的節目，請欣賞!」說完，擊掌示意，狂笑不已。頓時，整個宴席變成了肅殺的刑場。董卓把誘降俘虜的幾百名北方反叛者押到會場正中央，先命令士兵剪掉他們的舌頭，然後有的人被斬斷手腳，有的人被挖掉眼楮。其手段之殘忍，令所有在場官員不忍目睹，許多賓客手中的筷子都被嚇得抖落在地。董卓卻若無其事，仍然狂飲自如，臉上還流露出洋洋得意的神色。另有一次，董卓把俘虜來的數百名黃巾殘部先用布條纏綁全身，頭朝下倒立，然後澆上油膏，點火活活將他們燒死，可謂殘忍至極。
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這一日，王允設宴後堂，與一班舊臣哭訴。坐中一人撫掌大笑曰︰「滿朝公卿，夜哭到明，明哭到夜，還能哭死董卓否？」允怒。操曰︰「近日操屈身以事卓者，實欲乘間圖之耳。今卓頗信操，操因得時近卓。聞司徒有七寶刀一口，願借與操入相府刺殺之，雖死不恨！」允依計而行。
怎知天不遂人願。恰待要刺，不想董卓仰面看衣鏡中，照見曹操在背後拔刀，急回身問道︰「孟德何為？」時呂布剛好牽馬至閣外。操惶遽，乃持刀跪下曰︰「操有寶刀一口，獻上恩相。」董卓笑納了七星寶刀，然後引操出閣看馬。操謝曰︰「願借試一騎。」卓就教與鞍轡。操牽馬出相府，加鞭望東南而去。
曹操逃至陳留，得商人衛弘相助，于是先發矯詔，馳報各道，然後招集義兵，豎起招兵白旗一面，上書「忠義」二字。不數日間，應募之士，如雨駢集。
時袁紹得操矯詔，乃聚麾下文武，引兵三萬，離渤海來與曹操會盟。操作檄文以達諸郡。檄文曰︰「操等謹以大義布告天下︰董卓欺天罔地，滅國弒君；穢亂宮禁，殘害生靈；狼戾不仁，罪惡充積！今奉天子密詔，大集義兵，誓欲掃清華夏，剿戮群凶。望興義師，共泄公憤；扶持王室，拯救黎民。檄文到日，可速奉行！」